RNAi药物再次展现潜力——Alnylam的Patisiran有望进入III期临床

惜姌

                               
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凌风牧云：四川大学药物化学博士，曾在《生命奥秘》网站担任特约编辑，2014年在亚洲药物设计大会“AHeDD’2014”上获“最佳展报奖”。

据专门开发基于RNA干扰(RNAi)新型疗法的生物制药公司Alnylam在最近举行的美国神经病学会(AAN)上最新披露的临床实验数据来看，该公司的RNAi药物Patisiran(ALN-TTR02)用于罕见病家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)患者的转甲状腺素相关淀粉样变性(ATTR)的II期研究中，结果良好。Alnylam公司的股价因此上涨约10%。有兴趣的可以见该公司的报告(http://www.alnylam.com/web/assets/PATISIRAN-12MONTHOLE-AAN-FINAL_Capella.pdf)。

家族性淀粉样多发性神经病变是一种罕见的遗传缺陷，可导致破坏神经的致命蛋白累积。其中最常见的致病蛋白为甲状腺素运载蛋白(Transthyretin，TTR)。TTR有可能在神经，消化道，心脏，和眼睛等地方累积。该疾病目前治疗方法非常有限，由于TTR大部分是经由肝脏而生成，因此在疾病早期可采用肝移植手术。此外，辉瑞的Vyndaqel(tafamidis)被欧盟批准用于早期(1期)成人ATTR患者。还有就是非甾体抗炎药Diflunisal在一项III期临床中有一定疗效。

这是一项开放标签的II期临床实验，总共有20名FAP患者，采用神经病变缺损评分(Neuropathy Impairment Score，mNIS+7)评价神经状态，在接受Patisiran治疗12个月后，患者的神经病变缺损评分平均下降2.5。此外，Patisiran可以持续降低血清中80%的TTR，持续接近16个月。而且在长期使用该药物时，患者对药物的耐受性很好，无严重的不良反应事件，所有参与这项实验的患者均可继续使用该药物，这项临床实验还将继续，今年下半年该药物会继续报告18月的实验数据。Alnylam目前已经设计好了III期临床实验，准备做进一步的研究。

RNAi药物一直存在药物输送问题，Alnylam开发的GalNAc(N-乙酰半乳糖)-siRNA技术在很大程度上克服了RNAi药物输送困难的难题。目前，该公司有多个RNAi疗法处于临床开发，有一些已经取得了不错的进展，例如去年8月，该公司的ALN-AT3获得了欧洲药品管理局(EMA)孤儿药品委员会授予的孤儿药资格，用于A型血友病和B型血友病的治疗;该公司的靶向补体系统C5的药物ALN-CC5在治疗补体相关的疾病的临床前试验呈阳性结果，并于今年年初开始进行治疗阵发性夜间血红蛋白尿的I/II期临床。该公司的ALN-PCS，用于治疗严重高胆固醇血症去年10月也提交了临床实验申请;AlN-HPN，开发用于治疗难治性贫血的治疗。

RNAi药物也曾经热极一时，默沙东、诺华和罗氏这几大企业都曾在RNAi药物领域进行投资，然而遗憾的是这三家公司都纷纷退出了这一领域。然而目前RNAi药物的研发进展是令人欣喜的，除Alnylam外，这一领域还有诸如Tekmira, RXi Pharmaceuticals，Arrowhead和Dicerna等公司，他们在近两年都有不错的表现。赛诺菲在2012年就对Alnylam的Patisiran进行了投资，以2千2百万美元的先行款和未公开的后续里程碑付款获得了该药物在亚洲地区的权利，随后2013年Alnylam公布了PatisiranII期试验的阳性数据获得了7百万美金的里程碑付款。在去年，赛诺菲投入约7亿美元收购Alnylam约12%的股份以支持其目前处于研发阶段的各种研究项目。原文链接：http://news.yaozh.com/archive/7059.html