体手性分子成功合成：化学家创造生命的起点？

英勇

在基于三维的手性分子合成出来之前，人们还没有办法真正合成类似于生命体本身组织或遗传物质的分子。生命体中的遗传物质，比如DNA，是一种由多层结构构成的体不对称分子，对这一类分子的成功合成，意味着人们有机会开始介入生命体的模拟和创造过程。

撰文 | 李存璞（重庆大学化学化工学院副教授）

清晨我双手合十，向镜子中的我致以亲切的问候。我总是在想，如果镜子中那个长相酷似凡凡的帅气小伙从镜子中走出来，我和我的镜像如何才能被分辨出来呢？

“手性（chirality）”是自然界的一种本质属性。人类的双手是人们最容易感知到的一种手性：左手和右手可以合十，左手照镜子的像（镜像）与右手一模一样，但左手却永远无法与右手重合。“手性”即用来描述这些“自己与自己的镜像”无法重合的物质。

手性无处不在。除了左右手之外，比如圆珠笔里面的弹簧也具有手性：如果你拆出来的弹簧是符合右手螺旋定则的，那么它的镜像则符合左手螺旋定则，二者永远无法重合在一起。当然弹簧无论左旋还是右旋都可以成就一杆质量过硬的圆珠笔，但在生命体内互为镜像的两个分子却往往可以起到完全不同的效果：别忘了，构成生命体的核心分子，可能都是手性的。

手性可以按照其“手性来源的维度”进行分类，类似于空间本身的维度，手性可能来自于某个点（0维），或者某个轴（线，1维），或者某个面（2维），或者某个体（3维）。尽管本文不太执着于纠缠手性物质复杂的对称性和立体化学概念，我们还是在下图中展示了基于不同维度手性来源的分子及其结构特点。有兴趣的读者可以仔细观察，看看到底由于什么原因造成了某个分子和它的镜像分子无法重叠。

图1 基于点、线（轴）、面和体的手性分子

手性分子十分常见，我们可以轻松获得一对互为镜像的分子（互相称为“对映体”）。这种“一次实验、双倍快乐”的真实性却让化学家们陷入困扰：因为化学家们往往更执着于获得某种单一的物质，而非这种物质和它的镜像组成的一对物质。这种纯粹可能有着巨大的潜在价值，而不纯粹可能会导致极其严重的后果。在所有关于手性分子与其镜像的案例中，最为著名的悲剧可能是1957年西德格兰泰药厂（Chemie Grünenthal）出品的、可以作为抑制妊娠反应的药物沙利度胺（Thalidomide）的致畸事件。沙利度胺可以起到镇静作用，并缓解孕妇的呕吐感，因此上市之后便在欧洲市场大获成功。但不幸的是，1960年代欧洲新生儿的畸形率大幅上升，许多服用过沙利度胺的孕妇诞下了没有臂与腿，或手和脚直接长在身体上的“海豹畸形儿”[1]。

图2 因孕妇服用沙利度胺所诞生的“海豹畸形儿”[2]

导致“海豹畸形儿”的罪魁祸首并非是全部的沙利度胺。如图3所绘制的那样，分子结构几乎完全相同的沙利度胺 (R)-thalidomide和(S)-thalidomide互为对映体，唯一的不同之处是打*号的碳原子所连的邻苯二甲酰亚胺和H原子分别指向屏幕外侧（粗箭头）还是内侧（断续箭头）。这是人类历史上首次朴素的裸眼3D技术尝试，帮助学者们方便地标记和认知具有立体结构的分子。这两种沙利度胺中的R型是安全的，而S型则有致畸型作用：尽管其具体的致畸机制在2010年才被破解[3]。

图3 互为镜像的两种沙利度胺[4]

当人们认识到一对手性分子可能会产生不同的效果时，科学家们就开始追求获得手性专一的产物：比如只要R构型或者只要S构型的分子。许多分离手性分子的技术由此发展起来，而另一类研究——合成获得手性专一的产物——也成了不少有机化学家的兴趣所在。遗憾的是，如果不使用手性专一的原料或者使用具有手性的催化剂，就不可能获得手性专一的产物，尽管在生命体内的遗传物质、酶、组成细胞的分子等往往都是具有手性的。那么既然不可能凭空产生手性专一的分子，化学家和生物学家就自然而然地提出两个问题：一个是先有鸡还是先有蛋的问题，先有手性专一的分子，还是先有生命？另一个是人造鸡蛋的问题，人类能凭借自己的手段合成生命物质，乃至重新创造生命么？

既然先有鸡还是先有蛋的问题已经争议多年而陷入诡辩，擅长有机合成的化学家们开始逐步搭建人工生命物质体系。从低维度到高维度的手性专一分子被逐渐创造出来：注意是创造而非复制，因为绝大多数的这些有机分子并非自然界中已存在的。从前述图1中可以看到，从0维到3维，这些分子的复杂程度逐渐提升。事实上，0维的基于点的手性分子、1维的基于线的手性分子和2维的基于面的手性分子早已被人类所合成。但一直以来，3维的基于体的不对称手性分子的合成却还未能实现，直到今年6月，南京大学/美国德州理工大学李桂根团队在Research期刊上报道了一种全新的多面3D手性分子的合成[5]。李桂根老师等人的工作非常灵巧，利用了两步偶联反应就将萘环与苯环实现了三维连接，进而利用胺基与三氯氧磷高效的环化反应锁定异构体，实现了三维体手性分子的构建。

为什么一定要实现体手性分子的合成？人们合成的种种手性分子可以对生命体起到不同的作用，许多手性分子被应用于药物、生物催化等领域。这些具有手性的分子或者可以高效地结合某个病原体的位点，或者可以催化某个生命体内的化学反应加速/减速进行，或者可以代替生命体内的某种分子发挥作用。但在基于三维的手性分子合成出来之前，人们还没有办法真正合成类似于生命体本身组织或遗传物质的分子。生命体中的遗传物质，比如DNA，是一种由多层结构构成的体不对称分子，对这一类分子的成功合成，意味着人们有机会开始介入生命体的模拟和创造过程。

当人类掌握了体手性分子的合成技能，未来将有哪些发展呢？

如果你看过《三体》这本科幻小说，你应该知道高维度的生命体对低维度具有碾压性的攻击能力，维度越高，生命体越高级。尽管化学并非科幻小说，但如果需要真正的认识生命中的化学，或者用化学理解生命，人们必须要掌握与现有生命体系维度相匹配的手性分子合成技能。

此外，体手性分子可能带来全新的药物。不同于现阶段的药物设计思路，体手性分子或许可以模拟体内的遗传物质、折叠的蛋白质等大型手性分子，按照需求设计、合成体手性分子，将有可能开辟全新的药物体系。

体手性分子可能帮助人们获得全新的人造组织。现有人造组织多基于细胞培养，而一旦有机化学家用全合成的策略强势介入人造组织的设计、合成，那么更高级、无缺陷的人造组织将蓬勃发展。但在一切开始之前，我们需要进一步探讨伦理学问题。

体手性分子可能帮助人们设计和创造生命体。如同前面所提及的先有鸡还是先有蛋的问题，一旦科学家们掌握了设计合成类似遗传物质的技术，则从小分子开始重新搭建生命体将成为可能。当然，针对有机化学家的伦理学需要认真全面的重新讨论。

未来会怎样？清晨我双手合十，向镜子中的我致以亲切的问候，镜子中那个长相酷似凡凡的帅气小伙可能正坐在我身边。他是人造的我的镜像，看起来一模一样，但我们体内的每一根DNA的螺旋方向都完全不同，我还是我，镜像还是镜像，我和我的镜像如何才能被分辨出来呢？

参考文献

[1] 药物致畸上万婴儿背后的手性，是宇宙、生命及一切的答案吗？. http://blog.sciencenet.cn/blog-2966991-1109842.html

[2] The Thalidomide Catastrophe by Martin Johnson, Raymond G Stokes and Tobias Arndt – review. https://www.standard.co.uk/lifestyle/books/the-thalidomide-catastrophe-by-martin-johnson-raymond-g-stokes-and-tobias-arndt-review-a3880221.htm

[3] Enantiomer in Thalidomide Causes Birth Defects. http://meremisanthropicme.blogspot.com/2011/09/enantiomer-in-thalidomide-causes-birth.html

[4] Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity[J]. science, 2010, 327(5971): 1345-1350.

[5] Wu G, Liu Y, Yang Z, et al. Multilayer 3D Chirality and Its Synthetic Assembly[J]. Research, 2019, 2019: 6717104.

作者简介

李存璞，重庆大学化工学院副教授，B站UP主（id李肚镀），主要从事能源材料的研究。

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英勇 发表于 2020-3-27 23:34
体手性分子成功合成：化学家创造生命的起点？在基于三维的手性分子合成出来之前，人们还没有办法真正合成类 ...

李教授这篇文章把“手性”这个化学里既基础又尖端的课题讲得通俗到位，特别是沙利度胺的案例，每年我们在新员工安全培训时都会拎出来说，这就是工艺安全里“分子身份识别”不到位要付的血泪代价。从我们化工厂车间和研发放大角度来琢磨，文章里“创造生命起点”这个说法非常精准，因为它直接指向了现代生物医药、农药、香精等行业的核心——**手性分子的可控合成与生产**。不能稳定、经济地获得单一构型产物，所谓“模拟和创造”就全是空中楼阁。下面我结合現場实践，把文章提到的几个关键点落在车间里具体怎么操作、怎么管控。

**1. 工业上获得单一手性产物的核心路径与选择**
化工生产不追求“双倍快乐”（即外消旋混合物），而是要精准得到目标手性分子。目前工业化路径主要就两条：
   - **手性拆分**：最经典的方法，比如利用手性酸或碱与外消旋体形成非对映异构体盐，再利用溶解度差异结晶分离。我们车间改造老品种时常用这招，但缺点明显：步骤多、溶剂消耗大、理论收率最高50%（另一半对映体通常被废弃或回用），原子经济性差，不符合现在绿色化工的导向。近五年很多老拆分工艺都在被替代。
   - **不对称催化合成**：这是当前主流研发和高端生产的方向。核心是使用**手性催化剂**（如手性膦配体-铑/钌络合物用于氢化，手性有机小分子催化剂等），在反应中直接诱导生成目标构型。比如著名的孟山都L-DOPA工艺就是里程碑。我们参与过的一个手性中间体项目，就采用了新型的手性钯催化剂，ee值（对映体过量值）稳定在99%以上，催化剂成本虽然高，但综合成本（包括后处理、废弃物处理）反而比拆分低。这里的关键是催化剂的生命周期管理——活性、选择性衰减曲线、金属残留（必须符合ICH Q3D指南）都需要在反应釜里通过在线或离线监测来把控。

**2. 从“镜子”到“产品”：车间里的质量控制与安全红线**
沙利度胺事件本质是**手性纯度失控导致药理/毒理性质天壤之别**。这在我们的生产实践中是绝对的红线。
   - **分析方法**：必须建立专属、稳定的**手性分析方法**（通常是**手性高效液相色谱法**，即chiral-HPLC），这是控制产品质量的“眼睛”。方法验证要符合《中国药典》或ICH指南，确保能准确区分和定量两个对映体。我们有一套老产品的chiral-HPLC方法，用了十几年，期间方法转移、仪器更替都做了充分确认，就为避免因分析误差导致批次间手性纯度漂移。
   - **过程监控**：除了 endpoint（终产物）检测，关键反应步骤的中间体也需要监控，特别是存在手性中心生成或可能消旋化的步骤（比如在酸性或碱性条件下，某些α-手性羰基化合物容易消旋）。我们会设定关键工艺参数（CPP）如温度、pH、停留时间的严格范围，并通过**工艺 analytical technology**（PAT）手段（如在线红外、拉曼光谱结合化学计量学模型）进行实时或准实时监测，一旦有趋势指向ee值下降，能立即干预。

**3. 工艺安全风险评估（HAZOP）中的手性维度**
做HAZOP分析时，我们除了常规的“温度高、压力高、流量低”，必须专门为“手性”设立**偏差场景**：
   - **“手性纯度低”或“对映体比例异常”**：导致的后果是什么？是产品不合格（返工损失），还是更严重的——微量高活性对映体超标引发毒性（如沙利度胺）？我们需要评估产生此偏差的**原因**（催化剂失活、配体降解、混合不均导致局部过热消旋、原料手性杂质引入等）和**现有保护措施**（在线监测、定期校核分析、催化剂投料双人确认等）。
   - **“意外外消旋化”**：例如，后处理过程中，产品在酸性水洗阶段停留时间过长，或使用了错误pH的洗液。这要求操作规程必须明确pH、温度、时间的精准控制，并进行防错设计（比如不同pH的洗液储罐用不同颜色/接口）。

**4. 设备与材料选型的特殊考虑**
生产手性分子，尤其是用金属有机催化剂时，设备材质和洁净度要求更高。
   - **反应釜**：避免使用可能引入金属离子污染或催化剂的材质。通常采用316L不锈钢内壁进行电解抛光或玻璃衬里，减少活性位点。搅拌设计要确保极佳的宏观和微观混合，防止因混合滞后导致局部浓度过高、温度不均，影响立体选择性。
   - **分离设备**：如果采用结晶拆分，结晶器的过饱和度控制、晶种引入方式需要极其精确，这直接影响对映体盐的晶体形态和纯度。模拟移动床色谱（SMB）作为高效拆分手段，其阀门切换逻辑、淋洗剂比例控制是工程放大时的核心难点，需要详细的流程模拟（如用Aspen Chrom软件）和试车验证。
   - **物料管线与储罐**：必须考虑**交叉污染**风险。生产R型产品的线，之后若改产S型，必须进行超严格的清洁验证（清洁度检测需能检出ppm甚至ppb级的对映体残留），有时甚至需要物理分隔或专用设施。

**5. 试车与验收：验证“手性稳定”的放大规律**
从实验室到中试再到工业化，手性选择性常会波动。试车核心任务就是**找到并锁定“手性窗口”**：
   - 1）小试数据必须包含**混合强度（搅拌转速/雷诺数）、传热面积/体积比**对ee值的影响数据。放大时，这些尺度效应是主要风险点。
   - 2）开车阶段，要按**设计操作范围（DOR）的上下限及典型值**分别运行，采集反应进程数据，绘制ee值随时间/转化率的变化曲线，确认工业化操作范围。
   - 3）验收时，除了常规的产能、纯度、收率指标，必须连续生产至少**三个 batches**，每个批次的全流程中间控制和终产品手性纯度数据必须全部合格且稳定，统计学上无异常趋势。这是证明工艺具备“手性稳健性”的关键。

总结来看，李教授文章最后那个“先有…”的问题，在化工 production层面，答案很实际：**我们不是从零“创造”生命的手性，而是用最可靠、最经济、最安全的方式，去“复现”和“放大”自然界或实验室里那种手性控制能力。** 每一个高纯度的单一手性分子从反应釜流出，都是对“合成控制艺术”的无数次验证。这背后是催化科学、分析化学、工艺工程和严格安全管理的深度融合。当前行业前沿，像**酶催化（生物转化）**、**连续流技术**（微反应器能极大提升传质传热，有利于立体控制）与**计算化学**（预测催化剂和对映选择性）的结合，正在让“创造生命起点”的工业过程变得更高效、更绿色。

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